Salvatore Monti, Maria Grazia Deiana, Vincenzo Toscano
UOC Endocrinologia, AO Sant’Andrea, Facoltà di Medicina e Psicologia, Sapienza Università di Roma

La contraccezione ormonale femminile rappresenta attualmente uno dei metodi più efficaci di pianificazione familiare e prevenzione delle gravidanze indesiderate. Considerate le numerose modalità disponibili, le vie di somministrazione e la durata contraccettiva di ciascuna, è possibile adattare la terapia in base ai desideri della paziente.
La contraccezione ormonale non protegge dalle malattie sessualmente trasmissibili (MST), incluso l’HIV, per tale motivo sarebbe raccomandato l’uso corretto del condom. Il condom, se usato in maniera corretta, rappresenta il metodo più efficace contro le MST.

MECCANISMO DI AZIONE

Estrogeni
Sopprimono la secrezione di gonadotropine nella fase follicolare e inibiscono l’ovulazione.
Nel corso degli anni la dose di estrogeni contenuta nei preparati estro-progestinici è stata progressivamente ridotta, con lo scopo di ridurre il rischio cardio-vascolare. L’estrogeno maggiormente utilizzato è l’etinil-estradiolo (EE), a dosaggio variabile da 15 a 35 µg; i preparati a basso dosaggio sono quelli contenenti < 30 µg di EE.
Sin dagli anni ’70 sono state valutate inoltre formulazioni contenenti estrogeni naturali: l’estradiolo (17β-estradiolo, E2) ha un impatto epatico minore rispetto a EE. In commercio attualmente esistono due formulazioni contenenti estradiolo: una estradiolo valerato associato a dienogest (Klaira®) e l’altra estradiolo emi-idrato associato a nomegestrolo acetato (Naemis®, Zoely®). La prima è una pillola polifasica mentre la seconda monofasica, entrambe sembrano ridurre le alterazioni metaboliche correlate all’uso degli estro-progestinici.
L’estetrolo (E4) è un estrogeno prodotto dal fegato fetale a partire dall’estriolo (E3) di origine materna, è considerato un prodotto finale in quanto non viene ulteriormente metabolizzato. E4 è attualmente in studio come nuova molecola per la contraccezione e la terapia sostitutiva ormonale; è 18-20 volte meno attivo rispetto a EE, è biodisponibile per via orale e ha una lunga emivita (24 ore). Essendo un SERM agisce a livello di osso ed endometrio ma non a livello mammario.

Progestinici
Agiscono come contraccettivi a diversi livelli:

• inibiscono l’ovulazione, inibendo la secrezione di LH;
• modificano l’endometrio, rendendolo inadatto all’impianto;
• alterano la motilità delle tube;
• modificano il muco cervicale, rendendolo meno permeabile al passaggio degli spermatozoi.

I progestinici sono suddivisi a seconda dell’affinità per altri recettori oltre quello del progesterone: il recettore degli androgeni (AR), il recettore degli estrogeni (ER), il recettore dei glucocorticoidi (GR) o il recettore mineralcorticoide (MR).
La prima generazione di progestinici deriva dal testosterone e dal 17-idrossiprogesterone e causa effetti indesiderati legati all’azione simil-androgenica e simil-glucorticoide (acne, riduzione di HDL, gonfiore e ritenzione idrica). Lo scopo nel corso degli anni è stato quello di creare un progestinico che abbia un effetto progestinico e anti-estrogenico sull’endometrio, accoppiato a un effetto inibitorio sulle gonadotropine ma nessun effetto androgenico o glucorticoide. I progestinici vengono così suddivisi:

• prima generazione: Noretindrone acetato, Noretisterone, Etinodiolo diacetato, Linestrenolo, Noretinodrel;
• seconda generazione (ad attività androgenica): Norgestrel, Levonorgestrel;
• terza generazione (privi di attività androgenica): Desogestrel, Gestodene, Norgestimate;
• ad attività anti-androgenica: Ciproterone acetato, Medrossiprogesterone acetato e Clormadinone acetato (derivati del 17-OH progesterone), Drospirenone, Dienogest;
• ad attività anti-mineralcorticoide: Drospirenone.

FORMULAZIONI COMBINATE

Contengono sia una componente estrogenica che progestinica. Le modalità di somministrazione possono essere per via orale o non orale: transdermica e vaginale (anello vaginale). Nel caso delle formulazioni non orali non vi è passaggio epatico, pertanto sono maggiormente indicate nelle donne con patologie croniche, per esempio nella fibrosi cistica (aumentato rischio di colelitiasi), nella talassemia (sovraccarico marziale a livello epatico) e nelle patologie gastrointestinali (alterazioni nell’assorbimento e quindi nell’efficacia contraccettiva).
Sono presenti numerose formulazioni, che variano nella componente estrogenica, nella componente progestinica e nel numero delle compresse attive da assumere per ciascun ciclo terapeutico.
Effetti collaterali comuni sono rappresentati dai sanguinamenti irregolari o spotting, soprattutto nei primi tre mesi, e da dolenzia mammaria. Ben noto è l’aumentato rischio di trombosi venosa profonda, variabile a seconda del progestinico incluso nella formulazione; nelle pazienti con elevato rischio cardio-vascolare (fumo, obesità, ipertensione, patologie ipercoagulative) è necessario, quindi, orientarsi verso una contraccezione non combinata ma solamente a base progestinica.

Somministrazione orale
Le pillole di combinazione vengono distinte in monofasiche o multifasiche, a seconda del diverso dosaggio di ormoni contenuto in ogni pillola; lo scopo è stato quello di ridurre gli effetti collaterali, quali nausea e cefalea, e di mimare il più possibile il ciclo mestruale fisiologico.

• Monofasica: il dosaggio ormonale è costante per tutta la durata del ciclo. Tutte le pillole sono uguali tra di loro e devono essere assunte per 21 giorni consecutivi con sospensione di 7 giorni, durante i quali compare un flusso simil-mestruale.
• Bifasica: i dosaggi di estrogeno e progestinico non sono costanti, perché nei primi 7 giorni è più alto il dosaggio estrogenico, nei successivi 15 giorni è più elevato quello progestinico. Le pillole sono colorate in modo diverso.
• Trifasica: contiene tre diversi dosaggi di estrogeno e progestinico. L’estrogeno è inizialmente basso per 6 giorni, più alto nei successivi 5 giorni, per poi tornare ai livelli di partenza negli ultimi 10 giorni; il progestinico invece incrementa costantemente nelle tre fasi di dosaggio. Le pillole sono colorate in modo diverso.

Le preparazioni multifasiche non sembrano avere vantaggi clinici rispetto alle monofasiche.
La formulazione e l’utilizzo comune è quello dell’assunzione di 21-28 compresse. Nel caso delle formulazioni a 28 compresse, le ultime 7 sono costituite da placebo. In realtà alcuni studi hanno riscontrato che, durante l’intervallo libero da pillola, le ovaie possono riprendere la loro funzione, riducendo quindi potenzialmente l’efficacia contraccettiva, soprattutto nelle formulazioni a più basso dosaggio. Pertanto, in alcune formulazioni da 28 compresse, le pillole contenenti placebo sono state ridotte a 4. Il sanguinamento mestruale avviene a distanza di 4-7 giorni dall’interruzione della terapia, per le formulazioni a 21 compresse.
Nelle situazioni in cui sia necessario ridurre la sindrome premestruale, la dismenorrea, l’emicrania o la durata del sanguinamento mestruale, è possibile l’assunzione in continuo dell’estroprogestinico. La FDA ha infatti approvato nel 2003 l’utilizzo dello schema continuo con 84 compresse di EE 30 µg/Levonorgestrel (LNG) 0.15 mg e 7 di placebo (Seasonique®) e nel 2007 lo schema annuale con EE 20 µg/LNG 0.09 mg in 28 compresse (Lybrel®) assunte 365 giorni all’anno senza sospensione con conseguente amenorrea.

Somministrazione transdermica
Il cerotto transdermico (Evra®) rilascia EE 20 µg/die e norelgestromina 150 µg/die. Viene auto-posizionato una volta a settimana per tre settimane, con 7 giorni di interruzione. Nel caso in cui ci si dimentichi di riposizionare il cerotto, è possibile farlo entro 24 ore, garantendo in questo modo la sua efficacia anti-concezionale; nel caso in cui dovessero trascorrere più di 24 ore va comunque riposizionato ma è necessario l’uso di altri metodi anti-concezionali.

Somministrazione vaginale
Si tratta di un anello (Nuvaring®) trasparente, flessibile, costituito da etilene-vinilacetato, con un diametro esterno di 54 mm e una sezione trasversale di 4 mm. Rilascia EE 15 µg/die e etonogestrel 120 µg/die. Viene inserito ogni 3 settimane, seguito da una settimana di sospensione. È necessario rimuoverlo lo stesso giorno della settimana e alla stessa ora in cui è stato inserito.

Entrambe le formulazioni non orali hanno un profilo di sicurezza maggiore, in quanto non hanno passaggio epatico. Si caratterizzano per una maggior compliance, vista la modalità di somministrazione settimanale o mensile; sono anche caratterizzate da una minor fluttuazione dei livelli ormonali, in quanto il rilascio è costante e l’assorbimento non è influenzato dalla presenza di disturbi gastroenterici. Questo permette un profilo di sicurezza maggiore in termini di efficacia nella contraccezione.

Efficacia degli estroprogestinici
I preparati EP presentano una buona efficacia contraccettiva se assunti correttamente: il tasso teorico di fallimento è dello 0.1%. Nella pratica il tasso reale di fallimento è dell’8%, dovuto alla mancata assunzione di alcune compresse o al prolungamento dell’intervallo di sospensione di 7 giorni. In donne in sovrappeso od obese il rischio di “fallimento” della terapia sembra essere aumentato, per una possibile soppressione incompleta dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio, con conseguente ovulazione.
L’effetto contraccettivo dei preparati a basso dosaggio di E (15-20 µg) sembra essere sovrapponibile a quello dei preparati a più alto dosaggio; con bassi dosaggi è comunque più frequente la possibilità di sanguinamenti anomali, anche se non si sa se questo effetto collaterale sia dovuto alla quota di E contenuta o al diverso P utilizzato. Inoltre, bisogna tenere conto del fatto che il metabolismo dei contraccettivi ormonali può essere alterato, più spesso accelerato, dall’assunzione concomitante di altri farmaci: anti-epilettici (tranne gabapentin, lamotrigina, levetiracetam); rifampicina (unico antibiotico di cui è stata provata l’interazione con i CO, mentre non esistono evidenze che dimostrino che altri antibiotici ne alterino la farmacocinetica); iperico o erba di S. Giovanni (fitoterapico che induce il citocromo p450); fluconazolo (riduce il metabolismo degli E).

FORMULAZIONI PROGESTINICHE

Minipillola
Per le pazienti che presentano controindicazioni all’utilizzo degli estrogeni (rischio cardio-vascolare, emicrania con aura, patologie autoimmuni, morbo di Crohn o RCU di grado severo, nefropatie con rischio ipertensivo, allattamento), è possibile utilizzare un progestinico per via orale (Desogestrel 75 mg, Cerazette®), che tuttavia è necessario assumere ogni giorno alla stessa ora; questo tipo di contraccezione è gravato dagli stessi effetti collaterali dei progestinici, tra cui sanguinamenti irregolari.

Impianto sottocutaneo
Prevede l’inserimento sottocutaneo a livello del braccio di un bastoncino flessibile di materiale polimerico, in grado di rilasciare etonogestrel (Nexplanon®), attivo per 3 anni, ma che può essere rimosso in qualsiasi momento. Un applicatore contiene un impianto per uso subdermico di 68 mg di etonogestrel, che rilascia 60-70 µg/die dalla 5°-6° settimana e diminuisce progressivamente: circa 35-45 µg/die alla fine del primo anno, circa 30-40 µg/die alla fine del secondo anno, e circa 25-30 µg/die alla fine del terzo anno. Il suo funzionamento è basato sull’inibizione dell’ovulazione, ma la sua attività può anche essere riconducibile a un effetto additivo, dovuto all’ispessimento del muco cervicale e ad alterazioni dello spessore endometriale. Ha un’efficacia del 99% ed è considerato pertanto uno dei metodi reversibili più efficaci in assoluto. L’effetto collaterale più comune è lo spotting, soprattutto nei primi 3 mesi di utilizzo.

Medrossi-progesterone acetato iniettabile
Modalità iniettiva di un progestinico depot a rilascio prolungato (150 mg/mL DepoProvera®), in grado di produrre un’efficace contraccezione per 11-13 settimane, al termine della quale è necessario ripetere la somministrazione. Al pari degli altri metodi progestinici, è in grado di provocare spotting e sanguinamenti irregolari nei primi 3-9 mesi, e successivamente causa amenorrea. È possibile l’aumento di peso in alcune pazienti, soprattutto nel primo anno di utilizzo. Nel caso in cui si osservasse un incremento del peso corporeo > 5% nei primi sei mesi (“early gainers”), può essere necessario cambiare modalità di contraccezione, in quanto tali pazienti sono tendenzialmente più a rischio di aumentare di peso con questa terapia.

Dispositivi intra-uterini medicati con Levonorgestrel: vedi capitolo IUD

EFFETTI METABOLICI DEGLI ESTRO-PROGESTINICI

Possono coinvolgere il metabolismo lipidico, glucidico ed emo-coagulativo.
A livello del metabolismo lipidico, gli estrogeni aumentano i valori di VLDL e HDL e riducono quelli di LDL per una maggiore captazione epatica e quindi, come risultante finale, determinano un aumento dei trigliceridi e una riduzione del colesterolo totale. L’entità di tale effetto è dovuta sia alla potenza dell’estrogeno utilizzato, che all’eventuale azione androgenica del progestinico. I progestinici antagonizzano l’azione degli estrogeni. Le nuove formulazioni EP, invece, contengono progestinici potenti ma con scarse proprietà androgeniche (gestodene, desogestrel), e determinano poche conseguenze a carico del metabolismo lipidico, anzi, spesso, incrementano i livelli di HDL. Gli estrogeni naturali incrementano i livelli di HDL senza aumentare quelli di VLDL, garantendo un effetto protettivo sul profilo metabolico.
A livello del profilo emocoagulativo l’assunzione degli EP orali aumenta i livelli circolanti di fibrinogeno, protrombina, D-dimero, plasminogeno, proteina C coagulativa e riduce quelli di anti-trombina e PAI. L’EE modifica la produzione di proteine a livello epatico e modifica i fattori della coagulazione, indipendentemente dalla via di somministrazione; tali effetti sono minori utilizzando dosi più basse di EE (20 µg invece di 30 µg) o utilizzando l’estradiolo valerato e non avvengono se i progestinici vengono somministrati da soli.
Per quanto riguarda il metabolismo glucidico, il progesterone, somministrato per via orale, sembra avere un ruolo importante nel segnale di secrezione insulinico e nella funzione pancreatica, suggerendo un possibile ruolo sulla predisposizione al diabete. I progestinici aumentano l’insulino-resistenza, in particolare il levonorgestrel è un potente stimolatore della secrezione insulinica. La combinazione di estradiolo valerato con dienogest non sembra invece avere impatto sul metabolismo glucidico.

CONTROINDICAZIONI ALL’USO DEGLI ESTRO-PROGESTINICI

Secondo i criteri di eleggibilità del trattamento con contraccettivi orali del WHO 2015, esistono 4 categorie di rischio:

• categoria 1: può essere usato sempre;
• categoria 2: generalmente può essere usato, i vantaggi superano gli svantaggi;
• categoria 3: non è raccomandato, eccetto in caso non siano disponibili metodi più adeguati, i rischi superano i vantaggi;
• categoria 4: non deve essere usato, rischi inaccettabili.

Secondo la maggior parte delle società scientifiche, prima di prescrivere gli EP è necessario eseguire un’attenta anamnesi, misurare la PA e calcolare il BMI. Non è necessario chiedere esami ematici di screening, se non sono presenti condizioni cliniche che lo richiedano (obesità, sedentarietà, fumo e comorbilità), tantomeno lo screening generalizzato per la trombofilia, in quanto la possibilità di trovare una mutazione è rara rispetto al costo dell’esecuzione dello screening a tappeto. Potrebbe essere indicato eseguire lo screening nel caso di anamnesi familiare positiva per trombosi venosa profonda (TVP) associata a trombofilia nota.
Per quanto riguarda le donne obese, non vi è una controindicazione assoluta all’uso degli EP, vengono infatti considerate di categoria 2, sebbene sia noto che le donne obese in terapia con EP hanno maggior incidenza di TVP rispetto a quelle che non li utilizzano. È importante escludere altri fattori di rischio che ne controindichino l’assunzione. Durante il trattamento con EP non vi è un aumento di peso maggiore rispetto alle donne non obese.

La tabella 1 riporta le controindicazioni e la 2 gli effetti collaterali.

Tabella 1 Controindicazioni all’uso di EP
Condizione	Note
Età ≥ 35 anni in paziente fumatrice	< 15 sigarette/die: categoria 3 ≥ 15 sigarette/die: categoria 4
Presenza di multipli fattori di rischio per malattie cardio-vascolari	Età avanzata, fumo, diabete mellito, ipertensione, dislipidemia nota
Allattamento	< 6 settimane dal parto: categoria 4 tra 6 settimane e 6 mesi: categoria 3
Ipertensione arteriosa	Sistolica ≥ 160 mmHg o diastolica ≥ 100 mmHg: categoria 3 nel caso in cui la pressione sia scarsamente controllabile
Tromboembolia venosa in atto e pregressa
Intervento chirurgico maggiore con immobilizzazione prolungata
Trombofilia	Se mutazioni note, screening generalizzato non raccomandato
Anamnesi positiva per cardiopatia ischemica e/o ictus
Valvulopatia cardiaca complicata	Ipertensione polmonare, rischio di fibrillazione atriale, storia di endocardite batterica
Lupus eritematoso sistemico	Compresa la sola positività per anticorpi anti-fosfolipidi
Emicrania con aura, senza aura se età ≥ 35 anni
Cancro della mammella
Diabete mellito complicato	Neuropatia/ Retinopatia/ Nefropatia/ altre malattie vascolari o se durata di malattia > 20 anni
Cirrosi epatica scompensata, adenoma epatocellulare ed epatocarcinoma
Epatite virale in atto	È sconsigliato l’inizio della terapia ma può essere continuata
Tumore vescicale in atto o trattato con terapia medica	Categoria 3

Tabella 2 Effetti collaterali degli estroprogestinici
Legati al farmaco	Cefalea Disturbi dell’umore Calo della libido e dispaurenia Ritenzione idrica con lieve aumento di peso Mastodinia
Legati alla somministrazione orale	Nausea, dispepsia Aumento delle transaminasi e della bilirubina Colelitiasi
Legati alla somministrazione transdermica	Fenomeni irritativi allergici nel sito di applicazione
Legati alla via transvaginale	Dispareunia Cistiti o vaginiti ricorrenti

Gli effetti collaterali legati al farmaco tendono a migliorare con il tempo.
Per quanto riguarda il follow-up della terapia, non vi sono indicazioni, ma è necessario sicuramente valutare la paziente caso per caso.

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