Fernando Mazzilli, Michele Delfino, Rossella Mazzilli
Dipartimento di Medicina Clinica e Molecolare, “Sapienza” Università Roma, Unità di Andrologia, AO Sant’Andrea, Roma

 

L’infertilità è definita come assenza involontaria del concepimento dopo almeno un anno di rapporti sessuali mirati o quantomeno non protetti. In realtà la definizione andrebbe rimodulata, distinguendo tra “sterilità” (che riguarda un numero ridotto di situazioni in cui non è possibile la risoluzione) e “ipofertilità” o “subfertilità”, dove è possibile risolvere il problema con opportuni presidi.
La condizione di ipofertilità/infertilità riguarda circa il 15-20% delle coppie. Ad accentuare il problema concorrono sicuramente, almeno nel mondo occidentale, fattori socio-economici che ritardano la pianificazione familiare verso fasce di età in cui la fertilità tende a essere fisiologicamente ridotta. In particolare, secondo i dati forniti dall’Istituto Superiore di Sanità, nel 35% dei casi risulta preponderante il fattore maschile, nel 35% dei casi risulta preponderante il fattore femminile, nel 15% vi è un fattore di coppia, ossia una condizione in cui coesistono una subfertilità maschile e femminile, e nel restante 15% l’eziologia rimane sine causa  (1).

 

 

ETÀ, STILE DI VITA E FATTORI AMBIENTALI
Età. La capacità riproduttiva della coppia subisce un declino con l’avanzare dell’età; il fattore età è però particolarmente importante nella partner femminile, per un esaurimento della riserva ovarica e un maggior rischio di anomalie cromosomiche fetali o di aborto.

Lifestyle. Uno stile di vita non corretto (fumo, alcol, sostanze stupefacenti, uso indiscriminato di farmaci anabolizzanti, distress), individuale o di coppia, può causare una significativa diminuzione del potenziale di fertilità nella coppia. Anche il peso può interferire in modo negativo sulla fertilità in entrambi i sessi, ma in particolare nella donna: alterazioni significative, sia in eccesso che in difetto, possono infatti essere concausa di disturbi dell’ovulazione.

Fattori ambientali. Anche “l’impatto ambientale” ha assunto “dignità” di possibile fattore patogenetico di ipofertilità. Vi sono numerose segnalazioni in letteratura, seppure non univoche, sugli effetti tossici da parte di alcuni inquinanti ambientali sempre più presenti nell’ambiente, definiti come “hormone-disrupting chemicals” o “impostori ormonali”, in grado di alterare l’asse ipotalamo-ipofisi gonadi.

 

Cause di infertilità
Maschili (35%) Pre-testicolari: ipogonadismo ipogonadotropo Congenite: s di Kallmann e simili
Acquisite: ipopituitarismo post-trauma o da lesioni espansive/infiltrative, o da NCH/RT
Testicolari da cause “pregresse” Congenite Anomalie genetiche
Microdelezioni del cromosoma Y
Criptorchidismo
Sindrome a sole cellule del Sertoli
Insensibilità recettoriale agli androgeni
Acquisite Orchi-epididimiti
Torsioni
Traumi
Neoplasie
con patologie “in atto” Flogosi e infezioni
Varicocele
Endocrinopatie
Autoimmunità
Stress ossidativo
idiopatiche
Post-testicolari (escretorie) Congenite: agenesia congenita bilaterale dei vasi deferenti e dei dotti eiaculatori
Acquisite: pregresse infezioni uretrali
Disturbi della sessualità e dell’eiaculazione: disfunzione erettile, eiaculazione precoce, eiaculazione retrograda, aneiaculazione
Femminili (35%) Disturbi dell’ovulazione Amenorree pre-ovariche (ipotalamo-ipofisarie) Congenite: s di Kallmann e simili
Acquisite: post-traumatiche e neoplastiche, post-pillola, dell’atleta, da DCA
ovariche anomalie cromosomiche: s di Turner e simili
PCOS
POF
Anovulatorietà IperPRL
PCOS
Endometriosi
LUF
Alterazioni ponderali
Polimenorrea o oligomenorrea
Fattore uterino Fibromiomi
Polipi endometriali
Malformazioni uterine
Fattore cervicale Ostilità cervicale
Alterazione della giunzione squamo-cellulare
Fattore tubarico Congenito
Acquisito: PID, endometriosi, microambiente biochimico
Microambiente peritoneale: PID, endometriosi
Poli-abortività: cause anatomiche, genetiche, endocrine (ipotiroidismo) e immunitarie
Di coppia (15%) Problemi di sessualità
Infertilità psicogena
Incompatibilità immunologica
Sine causa (15%)

 

FATTORE MASCHILE (35% dei casi)
Il fattore maschile è riconducibile a una condizione di dispermia, ossia un’alterazione di uno o più parametri seminali, che determina una condizione di ipofertilità di vario grado o di infertilità (2-11).

Cause pre-testicolari (secretorie): sono dovute ad anomalie ipotalamo-ipofisarie; si tratta di casi di ipogonadismo ipogonadotropo, con ridotti livelli di testosterone e di gonadotropine, e con azoospermia. Queste forme possono essere distinte in:

  • congenite: la forma più frequente è rappresentata dalla sindrome di Kallmann, con eredità X-linked, dovuta alla mutazione del gene Kal-1, e associata ad anosmia;
  • acquisite: frequentemente esiti di traumi cranici o interventi per neoplasie ipofisarie o ipotalamiche, spesso con un quadro di ipopituitarismo multiplo o di panipopituitarismo.

Cause testicolari (secretorie): dovute a vario grado di alterazione dei tubuli seminiferi, sono le più numerose e possono essere distinte in:

  • dispermie da cause “pregresse”, ossia con fattore eziopatogenetico ben identificabile, di natura congenita o acquisita. In tutte queste forme il quadro clinico è rappresentato generalmente da ipoplasia testicolare bilaterale, azoospermia o severa oligo-asteno-teratozoospermia, vario grado di ipotestosteronemia ed elevati livelli di gonadotropine. Possono essere ulteriormente distinte in:
    • congenite:
      • anomalie genetiche (12): rappresentate frequentemente dalla sindrome di Klinefelter (con cariotipo XXY e relativi mosaici) e dalle traslocazioni reciproche e robertsoniane; tra le altre anomalie, molto meno frequenti, la sindrome del maschio XX o quelle che riguardano specificamente gli spermatozoi (spermatozoi con testa a palla, per l’assenza dell’acrosoma, e spermatozoi a coda mozza);
      • microdelezioni del cromosoma Y, in corrispondenza della regione eucromatica, dove si trova il “fattore azoospermico” AZF;
      • criptorchidismo, ossia mancata discesa di uno o entrambi i testicoli nel sacco scrotale;
      • sindrome a sole cellule del Sertoli, senza elementi della linea spermatogenica nei tubuli;
      • sindrome da insensibilità recettoriale agli androgeni;
    • acquisite: il danno spermatogenetico può essere dovuto a:
      • esiti di orchi-epididimiti, di torsioni funicolari bilaterali, di traumi e di complicanze di interventi chirurgici;
      • neoplasie con successiva chemioterapia e/o radioterapia;
  • dispermie con patologie “in atto”, ossia situazioni in cui la patologia non è un fattore patogenetico certo ed esclusivo, ma può concorrere, con varie modalità, ad un quadro di alterazione spermatogenetica, generalmente di grado lieve/medio e con normale profilo ormonale. Tra queste, le più importanti sono rappresentate da:
    • flogosi e infezioni del tratto genitale (13), tra cui prostatiti, vescicoliti ed epididimiti, dovute a batteri, Chlamydia Trachomatis, Mycoplasma Hominis, ecc;
    • varicocele (14);
    • endocrinopatie, tra cui: disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo, iper- e ipotiroidismo, iperprolattinemia e malattie dismetaboliche (in particolare il diabete mellito);
    • autoimmunità anti-spermatozoo, dovuta all’incontro tra gli antigeni spermatici e il sistema immuno-competente (15);
    • stress ossidativo, dovuto a iperproduzione di specie reattive di ossigeno o all’inefficacia del sistema scavenger;
  • dispermie idiopatiche: situazioni in cui è presente il sintomo “dispermia”, ma non sono evidenziabili aspetti eziopatogenetici ben definiti, né clinicamente, né con i presidi diagnostici a disposizione.

Cause post-testicolari (escretorie): in questi casi la funzione spermatogenetica è integra, ma nell’eiaculato vi è una condizione di azoospermia, dovuta all’ostruzione o all’agenesia parziale delle vie seminali (16-17). Possono essere:

  • congenite: la più comune è l’agenesia congenita bilaterale dei vasi deferenti e dei dotti eiaculatori, dovuta frequentemente a mutazioni del gene CFTR della Fibrosi Cistica;
  • acquisite: pregresse infezioni uretrali, con interessamento retrogrado dei dotti eiaculatori e/o dei deferenti, che possono portare ad un quadro di ostruzione.

Disturbi della sessualità e dell’eiaculazione: situazioni del tutto peculiari costituite dalla disfunzione erettile e dall’eiaculazione precoce ante portam, che rendono problematica l’immissione in vagina dei gameti maschili. Le disfunzioni eiaculatorie includono invece l’aneiaculazione e l’eiaculazione retrograda in vescica urinaria, dovuta a una compromissione dello sfintere uretrale conseguente a pregressi interventi chirurgici in ambito pelvico o a neuropatia.

 

FATTORE FEMMINILE (35% dei casi)  (10,11,18-20) 
Disturbi dell’ovulazione: possono essere riconducibili a condizioni di:

  • Amenorrea:
    • Cause pre-ovariche: si tratta di amenorrea, primaria o secondaria, di natura ipotalamica/ipofisaria. Vi sono forme:
      • congenite: sindrome di Kallmann, meno frequente rispetto al sesso maschile, ecc;
      • acquisite: post-traumatiche e neoplastiche, post-pillola, dell’atleta, da disturbi del comportamento alimentare;
    • Cause ovariche: le più frequenti sono rappresentate da:
      • anomalie cromosomiche, tra cui la sindrome di Turner con cariotipo 45,X0;
      • la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) (21);
      • precoce esaurimento della riserva ovarica ovocitaria (menopausa precoce), definita anche Premature Ovarian Failure (POF);
  • Anovulatorietà: in molti casi, pur in presenza di cicli mestruali regolari, vi è una condizione di anovulatorietà o di ovulazione “incompleta”. Tra le cause figurano:
    • iperprolattinemia, non necessariamente di origine adenomatosa ipofisaria;
    • micropolicistosi ovarica;
    • endometriosi ovarica, che con meccanismo patogenetico non del tutto conosciuto, rende problematico l’evento ovulatorio;
    • luteinizzazione senza rottura del follicolo (Luteinized Unruptured Follicle, LUF);
    • alterazioni ponderali, sia in eccesso che in difetto.

Polimenorrea o oligomenorrea: si tratta di condizioni frequenti, spesso legate a disfunzioni ormonali extra-ovariche (iperprolattinemia, distiroidismi) (22) o allo stress, che possono determinare ipofertilità, anche perché rendono più difficoltosa l’individuazione del periodo ovulatorio.

Fattore uterino: le patologie uterine non rappresentano di per sé causa di infertilità, ma rendono più probabile un mancato attecchimento o un aborto spontaneo, perché ne impediscono la fisiologica compliance. Esse sono rappresentate da:

  • fibromiomi uterini, singoli o multipli, intra-murali (se si sviluppano nello spessore della parete uterina), sotto-sierosi (se si sviluppano verso l’esterno dell’utero) e sotto-mucosi (se si sviluppano verso la cavità interna, e sono quelli che determinano maggiori problemi per l’attecchimento e per l’evoluzione della gravidanza). Possono essere determinati da cause ormonali o da mutazioni genetiche (in molti fibromi i geni che codificano le cellule muscolari uterine risultano alterati);
  • polipi endometriali, ossia una crescita iperplastica della mucosa uterina, a sua volta causata da un’anomala risposta agli stimoli ormonali;
  • malformazioni uterine, costitute da:
    • utero setto, ossia un setto fibroso che divide in due, completamente o in parte, la cavità uterina, con notevole riduzione della compliance; a seconda della lunghezza può essere definito sub-setto (che in genere non crea difficoltà di gestazione), parziale o completo;
    • utero bicorne: la parte superiore dell’utero è divisa in due corni separati che confluiscono in basso in un unico collo;
    • utero unicorne: la malformazione più rara, consiste nel fatto che c’è solo metà dell’utero;
    • utero didelfo: coesistono due uteri completamente distinti, cioè formati da due corni separati.

Fattore cervicale: si tratta di condizioni patologiche che compromettono la funzione della cervice uterina, e quindi un’alterata penetrazione nemaspermica nel muco cervicale:

  • alterazione qualitativa e quantitativa del muco (ostilità cervicale), spesso dovuta a infezioni vaginali e della cervice;
  • alterazione della giunzione squamo-cellulare congenita (ectopia) e acquisita (ectropion).

Fattore tubarico: è costituito dalla condizione di ostruzione tubarica bilaterale, che di fatto impedisce la progressione dello spermatozoo e dell’ovocita dopo la deiscenza e quindi l’incontro dei gameti. L’ostruzione delle tube può essere dovuta a condizioni congenite, ma più frequentemente è acquisita ed è dovuta a una condizione di:

  • Pelvic Inflammatory Disease (PID), innescata da malattie sessualmente trasmissibili, quali Chlamydia Trachomatis, Neisseria Gonorrhoeae e Mycoplasma Hominis o da altri microrganismi presenti nell’area genitale femminile;
  • endometriosi  (23-24); 
  • alterazione biochimica del microambiente tubarico, che rende problematico il processo di fecondazione.

Microambiente peritoneale: in caso di PID e di endometriosi peritoneale, vi può essere un’alterazione biochimica del fluido peritoneale, che può compromettere la capacità fecondante degli spermatozoi provenienti dalle tube e dell’ovocita post-deiscenza.
Poli-abortività: l’incidenza di aborti spontanei (prima della 20° settimana di gestazione) è sicuramente aumentata nel corso degli ultimi anni e sicuramente gran parte di questo incremento è legata all’età sempre più avanzata della donna al momento del concepimento. In questo computo sono comprese le gravidanze misconosciute, il cui fallimento è scambiato per un semplice ritardo mestruale. L’aborto ripetuto (2 episodi) e ricorrente (più di due episodi) possono essere più frequentemente dovuti a cause anatomiche, genetiche, endocrine (ipotiroidismo) e immunitarie.

 

FATTORE DI COPPIA (15% dei casi)(25-26)
Problemi di sessualità di coppia: le disfunzioni sessuali possono essere maschili (disfunzione erettile, eiaculazione precoce, ecc) e femminili (vaginismo, ecc) e possono essere di natura psicogena, organica e mista. A determinare una disfunzione erettile vi può essere anche un “disagio” sessuale derivante dalla consapevolezza dell’ipofertilità e quindi dalla necessità di rapporti “a comando” nel periodo ovulatorio della partner.
Infertilità psicogena di coppia: in questi casi, per fortuna non frequenti, i partner, a livello inconscio, vivono la gravidanza e/o l’essere genitori come “pericoli” per la propria integrità fisica e mentale. I fattori patogenetici sono verosimilmente di natura psico-sociale. La diagnosi è spesso assai difficoltosa, perché vi è un atteggiamento di “difesa” da parte della coppia.
Incompatibilità immunologica: l’incompatibilità immunologica di coppia è una condizione, non frequente, dovuta alla presenza nella donna di iso-anticorpi anti-spermatozoo verso il partner. Si tratta di una risposta anomala del sistema immunocompetente verso antigeni nemaspermici.

 

INFERTILITÀ DI COPPIA “SINE CAUSA” (15%)
Si tratta di una diagnosi di esclusione, che viene posta per una condizione di sterilità involontaria da almeno 2 anni, in cui l’iter diagnostico non ha messo in evidenza cause ben evidenti. Spesso la definizione è arbitraria, in riferimento soltanto alle indagini già eseguite e non a tutte quelle che dovrebbero essere eseguite. Vi è inoltre il problema della soggettività nell’interpretazione dei risultati di indagini diagnostiche, talvolta considerate erroneamente normali. Pertanto, le attuali possibilità di indagini sempre più sofisticate, se correttamente eseguite, ci permettono di arrivare quasi sempre a una diagnosi causale o quantomeno eziopatogenetica.

 

BIBLIOGRAFIA

  1. Quaderni del Ministero della Salute. Criteri di appropriatezza strutturale, tecnologica e clinica nella prevenzione, diagnosi e cura delle patologie andrologiche, 2012.
  2. Conti C, Isidori A. Trattato di andrologia. Ed. Piccin, 1984.
  3. Porena M, Menchini Fabris GF. Trattato di andrologia. Ed. UTET, 2005.
  4. Foresta C (coordinatore), et al. Infertilità maschile. Fisiopatologia, clinica, diagnostica e terapia. Coop. Libraria Editrice, Università di Padova, 2009.
  5. Schill WB, Comhaire FH, Hargreave TB. Andrologia clinica. Ed. italiana a cura di Lenzi A, Isidori AM. Springer-Verlag Italia, 2010.
  6. Lenzi A (coordinatore), et al. Guida allo studio dell’andrologia. Società Editrice Universo. 2012.
  7. Jungwirth A, Diemer T, Dohle GR, et al. Guidelines on male infertility. European Association of Urology 2015.
  8. World Health Organization. Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, et al. WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. Cambridge University Press, 1993.
  9. World Health Organization. WHO Manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge University Press, 2000.
  10. Foresta C (coordinatore), et al. Il percorso clinico-diagnostico della coppia infertile. Coop. Libraria Editrice Università di Padova, 2011.
  11. Attanasio R, Borretta G, Papini E, et al. Manuale di Endocrinologia Clinica. Edizioni Medico Scientifiche, 2010.
  12. Krausz C, Escamilla AR, Chianese C. Genetics of male infertility: from research to clinic. Reproduction 2015, 150: R159-74.
  13. La Vignera S, Condorelli RA, Vicari E, et al. Microbiological investigation in male infertility: a practical overview. J Med Microbiol 2014, 63: 1-14.
  14. Ficarra V, Cerruto MA, Liguori G, et al. Treatment of varicocele in subfertile men: The Cochrane Review–a contrary opinion. Eur Urol 2006, 49: 258-63.
  15. Lombardo F, Gandini L, Dondero F, et al. Antisperm immunity in natural and assisted reproduction. Hum Reprod Update 2001, 7: 450-6.
  16. AUA best practice statement. The evaluation of the azoospermic male. American Urological Association. 2010.
  17. Van Peperstraten A, Proctor ML, Johnson NP, et al. Techniques for surgical retrieval of sperm prior to intra-cytoplasmic sperm injection (ICSI) for azoospermia. Cochrane Database Syst Rev 2008, 2: CD002807.
  18. Pescetto G, De Cecco L, Pecorari D, et al. Ginecologia e ostetricia. Ed. SEU, 2009.
  19. Berlingieri D. Ginecologia e ostetricia. Ed. Piccin, 1993.
  20. Zanoio L, Barcellona E, Zacchè G, et al. Ginecologia e Ostetricia – con tavole di FH Netter. Ed. Masson, 2007.
  21. Moghetti P, Carmina E, De Leo V, et al. How to manage the reproductive issues of PCOS: a 2015 integrated endocrinological and gynecological consensus statement of the Italian Society of Endocrinology. J Endocrinol Invest 2015, 38: 1025-37.
  22. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Subclinical hypothyroidism in the infertile female population: a guideline. Fertil Steril 2015, 104: 545-53.
  23. Brown J, Farquhar C. Endometriosis: an overview of Cochrane Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2014, 3: CD009590.
  24. Soave I, Caserta D, Wenger JM, et al. Environment and endometriosis: a toxic relationship. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2015, 19: 1964-72.
  25. Jannini EA, Lenzi A, Maggi M. Sessuologia medica. Trattato di psicosessuologia e medicina della sessualità. Ed. Elsevier 2007.
  26. Elia J, Delfino M, Imbrogno N, et al. The impact of a diagnosis of couple subfertility on male sexual function. J Endocrinol Invest 2010, 33: 74-6.