Giovanni Corona
UO Endocrinologia, Dipartimento Medico, Azienda ASL di Bologna, Ospedale Maggiore
UO Andrologia e Medicina della Sessualità, Università di Firenze

 

PREMESSA
L’introduzione degli inibitori della fosfo-diesterasi (PDE) di tipo 5 (PDE5i) ha rivoluzionato la valutazione e il trattamento della disfunzione erettile (DE). Questi farmaci rappresentano, infatti, la terapia di prima linea della DE, come suggerito da tutte le principali società scientifiche (1-2), dimostrando efficacia in oltre l’80% dei pazienti non selezionati (1-2). Tuttavia, è doveroso sottolineare come, anche nell’era delle pillole che possono curare tutto, il ruolo del medico che affronta un paziente con DE non deve essere posto in secondo piano. Come ricordato nelle sezioni precedenti di questo capitolo, la DE deve essere considerato un sintomo, spesso correlato a un aumentato rischio cardio-vascolare (CV). A tale scopo occorre ricordare che la terapia per la DE deve essere subordinata a un adeguato screening e controllo dei fattori di rischio CV presenti. Compito del medico è quello di effettuare una diagnosi eziologica, prima di qualunque prescrizione, identificando e correggendo i fattori di rischio modificabili e stabilizzando quelli non modificabili. Inoltre, è opportuno sottolineare che, in accordo con il 3^rd Princenton Consensus Panel, i pazienti con DE vengono classificati in base al rischio CV in 3 categorie: basso, intermedio o indeterminato e alto (tabella 1) (3). Nei pazienti a basso rischio la prescrizione può essere effettuata direttamente senza ulteriori accertamenti; i pazienti a rischio intermedio necessitano invece di una valutazione cardiologica di II livello, al fine di escludere e/o stabilizzare una patologia CV sottostante, tipica dei pazienti ad alto rischio (3).

Tabella 1 Gestione del paziente cardiopatico in base al 3rd Princeton Consensus Panel
Rischio	Categorie	Raccomandazioni
Basso	Asintomatico, < 3 fattori di rischio per CAD Ipertensione controllata Rivascolarizzazione coronarica con esito positivo IMA pregresso (> 8 settimane) non complicato Insufficienza valvolare lieve NYHA classe I	Immediata ripresa di attività sessuale, con controlli ogni 6-12 mesi
Intermedio o indeterminato	≥ 3 fattori di rischio maggiori per CAD (escluso il sesso maschile) Angina moderata stabile Recente IMA (2-6 settimane) NYHA Classe II	Attività sessuale posticipata dopo esecuzione di test di II livello (ecocardiogramma, test ergometrico), per riclassificare il paziente in basso o alto rischio
Alto	Angina instabile o refrattaria Ipertensione non controllata NYHA Classe III/IV Recente IMA (< 2 settimane) Presenza di cardiomiopatie Aritmie refrattarie Patologia valvolare moderata o severa	Stabilizzare la patologia cardiaca di base prima della ripresa dell’attività sessuale
CAD: patologie cardiovascolari. IMA: infarto miocardico acuto. NYHA: New York Heart Association

 

Un uso indiscriminato dei PDE5i, anche in pazienti con una DE con componente prevalentemente relazionale o intra-psichica, senza un adeguato counseling, può avere conseguenze negative, generando, in caso di successo terapeutico, una possibile forma di dipendenza farmacologica (ho fatto bene solo perché ho preso la pasticca) o, in caso di insuccesso, peggiorando ulteriormente l’ansia prestazionale sottostante (sono spacciato: non ho fatto bene nemmeno con la pasticca). Inoltre, la somministrazione di un PDE5i a un paziente con una patologia cardiaca non stabilizzata potrebbe avere conseguenze devastanti, in relazione all’incapacità di sopportare il carico di lavoro derivante.

Tabella 2 Farmaci per la disfunzione erettile
Per via orale	PDE5-inibitori	Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafi
	Yoimbina (galenico)
Per via intra-cavernosa	Alprostadil

 

 

FARMACI ATTIVI PER VIA ORALE

Inibitori della fosfo-diesterasi di tipo 5

Proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. I PDE5i agiscono con un meccanismo prevalentemente periferico, inibendo la PDE5, principale PDE presente a livello penieno, coinvolta nella degradazione del guanosin-monofosfato ciclico (cGMP). Ne consegue, un aumento del cGMP, principale II messaggero intra-cellulare, coinvolto nel rilassamento della muscolatura liscia peniena e quindi nel processo di erezione (1).
Tutti iPDE5i sono rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale e sono attivi dopo l’assunzione 20-30 minuti prima del rapporto sessuale, sebbene con avanafil sia stata riportata una maggiore rapidità di azione (1). Un pasto ricco di grassi non influenza in modo significativo l’entità dell’assorbimento di tadalafil, ma influisce negativamente sull’assorbimento di avanafil, sildenafil e vardenafil, causando un ritardo di efficacia (1).
Tadalafil ha la maggiore emivita media (17.5 ore), se confrontato con sildenafil (3.8 ore), vardenafil (3.9 ore) o avanafil (6-8 ore) (1).
Avanafil non richiede un aggiustamento della dose per pazienti con insufficienza renale ed epatica lieve o moderata (1), sebbene sia controindicato nei soggetti con insufficienza epatica (Child C) e insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 30 mL/min) a causa della mancanza di dati (1). Al contrario, tadalafil richiede un aggiustamento della dose anche per forme più lievi di insufficienza renale e sia sildenafil sia vardenafil per forme più lievi di insufficienza epatica (Child A-B, 1). Infine, non è richiesto un aggiustamento del dosaggio di tutti i PDE5i in pazienti anziani (> 65 anni) (1).
Tutti i PDE5i sono stati inizialmente approvati come terapia on-demand della DE. Nel 2008 il tadalafil è stato approvato anche per l’uso quotidiano, al dosaggio di 2.5 o 5 mg/die (1).

Interazioni farmacologiche e controindicazioni. In virtù dello specifico meccanismo d’azione, i PDE5i potenziano gli effetti ipotensivanti dei nitrati, pertanto risulta controindicato l’uso simultaneo di entrambi i farmaci. Solitamente tutti i PDE5i sono ben tollerati quando prescritti a pazienti che utilizzano farmaci anti-ipertensivi. Tuttavia, maggiore cautela è da riservare ai pazienti in trattamento con α-bloccanti (specialmente doxasosina) e β-bloccanti che interagiscono con i recettori α-adrenergici (labetalolo e carvedilolo). In particolare, nei pazienti che già assumono una dose ottimale di PDE5i, l’introduzione di un α-litico deve prevedere la prescrizione del dosaggio minore (1). Similarmente nei pazienti in terapia con α-bloccanti, i PDE5i dovrebbero essere iniziati alla dose minima raccomandata (vedi scheda PDE5-inibitori) (1). Minori precauzioni sono, tuttavia da riservare a pazienti in trattamento cronico stabilizzato con α-litici. A causa del suo effetto sull’intervallo QT, l’uso di vardenafil è sconsigliato nei pazienti che assumono anti-aritmici di tipo 1A (come chinidina o procainamide) o di tipo 3 (come sotalolo o amiodarone) o in pazienti con sindrome del QT congenitamente prolungato (1). Nessuna precauzione specifica è stata riportata invece per gli altri PDE5i.
Potenti inibitori del CYP3A4, come farmaci anti-retrovirali, anti-fungini (fluconazolo, ketoconazolo, itraconazolo) e antibiotici (rifampicina e azitromicina) possono potenzialmente aumentare la concentrazione massima di PDE5i. Pertanto in presenza di questi farmaci è consigliato usare un dosaggio minore (1).
Infine, tutti i PDE5i sono controindicati in soggetti con retinite pigmentosa, per la possibile interazione con la PDE tipo 6, principale fosfodiesterasi retinica coinvolta nella malattia.

Effetti collaterali. La PDE5 è soltanto uno dei membri di una famiglia più ampia di PDE, che comprende almeno undici membri (1,2,4). Gli effetti collaterali dei PDE5i dipendono dall’interazione con altre isoforme di PDE e includono cefalea, vampate di calore, dolori di schiena, disturbi visivi, congestione nasale e tachicardia, mentre gli eventi più gravi sono estremamente rari (1,2,4). Disturbi visivi transitori sono legati all’inibizione della PDE6, che si esprime quasi esclusivamente nella retina. Vampate di calore, cefalea, tachicardia e congestione nasale sono conseguenza dell’interazione con PDE1 e PDE4, ampiamente diffuse sulla muscolatura liscia vasale e bronchiale. Infine, la PDE11 sembra essere coinvolta nella genesi del dolore lombare.
I disturbi visivi sono molto più frequenti con sildenafil, meno con vardenafil e virtualmente assenti con tadalafil e avanafil. Tadalafil si associata più frequentemente rispetto agli altri PDE5i alla presenza di mal di schiena, di più raro riscontro con l’utilizzo delle altre molecole.
Infine, è opportuno sottolineare che avanafil rappresenta comunque la molecola con maggiore selettività per la PDE5 e quindi quella potenzialmente associata alla presenza di minori effetti collaterali (1,2,4).

Efficacia clinica. Storicamente l’assunzione “on-demand” è stata la terapia più utilizzata e diversi studi clinici indicano un’efficacia complessiva nel 60-80% dei pazienti, con minori percentuali riscontrabili in popolazioni più complicate, quali i diabetici e i prostatectomizzati (1). Nonostante alcune differenze farmacologiche, tutti i PDE5i hanno dimostrato un’efficacia simile in termini di percezione soggettiva di miglioramento della funzione sessuale, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio e comorbilità (1).
Allo stato attuale non esistono studi di confronto diretto, per cui la scelta della terapia si deve basare sulle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, sulle caratteristiche cliniche del paziente, sulla presenza o meno di comorbilità e in generale deve essere condivisa con il paziente, dopo aver spiegato le differenze tra i diversi farmaci e schemi terapeutici e dopo aver compreso quali sono le aspettative del paziente, le sue preferenze e necessità (1).

Una volta condivisa con la coppia la scelta del farmaco, la dose iniziale suggerita deve riflettere la gravità del problema non solo in termini organici. In effetti, la mancata risposta in un paziente con prevalente componente psicogena, può addirittura peggiorare il problema, aumentando la sfiducia in se stessi e riducendo il livello di autostima. È opportuno, inoltre, un adeguato counseling, al fine di evitare fallimenti conseguenti alla non corretta assunzione del farmaco (possibile interazione con cibo e alcol). Inoltre, è opportuno suggerire almeno 6-8 tentativi prima di modificare dosaggio o tipo di farmaco.

 

Tabella 3 Inibitori PDE5
Farmaco	Inizio azione	Emivita	Note
Sildenafil	20-30’	3.8 h	Frequenti disturbi visivi
Tadalafil	20-30’	17.5 h	Approvato per l’uso quotidiano, non disturbi visivi, più frequente lombalgia
Vardenafil	20-30’	3.9 h
Avanafil	< 20-30’	6-8 h	Non aggiustamento della dose per insufficienza renale ed epatica lieve o moderata, non disturbi visivi

 

Associazione PDE5i e testosterone. Il testosterone stimola l’attività e l’espressione della PDE5i (5). Ne consegue un possibile sinergismo derivante dalla terapia combinata di testosterone e PDE5i (1,2,4). Purtroppo, i dati derivanti da studi controllati versus placebo sono più conflittuali (6). È opportuno sottolineare come l’efficacia della terapia con testosterone nel paziente con DE sia strettamente legata alla presenza di un ipogonadismo (testosterone totale < 12 nmol/L; 6). È necessaria, pertanto, una valutazione dei livelli di testosterone e una sua eventuale correzione in tutti i pazienti che riferiscono DE.
L’introduzione dei PDE5i è da considerare in seconda istanza quando non vi è una sufficiente risposta clinica in pazienti ipogonadici. Tuttavia, è stato dimostrato (7-9) come l’inerzia sessuale possa determinare di per sè l’insorgenza di un ipogonadismo ipogonadotropo funzionale, che può essere ripristinato con il miglioramento dell’attività sessuale. Pertanto, in presenza di forme più lievi di ipogonadismo e in assenza di fattori di rischio associati (obesità, diabete, sindrome metabolica), la terapia con PDE5i può rappresentare la prima opzione terapeutica.

Yoimbina
Il farmaco agisce sia a livello centrale, sia perifericamente (1). Non è in commercio in Italia, come specialità medicinale, ma è preparabile galenicamente, su richiesta medica, in compresse o cialde da parte di molte farmacie. Alla posologia consigliata (5-10 mg x 3/die) non è molto costosa. Gli studi pubblicati hanno dimostrato un’efficacia maggiore rispetto al placebo, ed è per lo più utile in forme di origine psicogena o in associazione con altri PDE5i, per ridurre gli effetti negativi dell’ansia da prestazione, agendo perifericamente come α-litico (1). Attualmente, tuttavia, tale approccio terapeutico non è contemplato nelle più recenti linee guida (1-2).

 

FARMACI ATTIVI PER VIA INTRA-CAVERNOSA
Il secondo sistema implicato nel rilasciamento delle cellule muscolari lisce del corpo cavernoso è quello legato all’adenosin-monofosfato ciclico (AMPc). Farmaci capaci di incrementare i livelli di AMPc possono essere utili in alcune condizioni patologiche caratterizzate da una disfunzione neuronale e/o endoteliale, tale da compromettere la produzione di monossido d’azoto (NO) e di GMPc (1).
L’alprostadil (PGE1) è l’unico farmaco di questa categoria autorizzato in Italia. La PGE1, in dosi comprese fra 2.5 e 20 µg, induce erezioni valide nell’80% circa dei soggetti trattati in 5-10 minuti dalla somministrazione (1). Le dosi efficaci del farmaco devono essere particolarmente basse nelle forme neurogene, dove può essere presente un’aumentata sensibilità al farmaco.
Gli effetti collaterali del farmaco si verificano principalmente a livello locale e sono rappresentati da dolore penieno, in genere modesto, ed ematomi a livello locale. Più rari sono condizioni quali erezioni prolungate, complicazioni fibrotiche quali malattia di Peyronie (1). Rarissimi gli effetti sistemici quali ipotensione, aritmie, sudorazione (1).
La PGE1 è un farmaco efficace, anche se spesso la terapia con iniezioni intra-cavernose non è bene accetta, e inoltre non tutti i pazienti sono in grado di apprendere l’auto-somministrazione del farmaco. L’utilizzo contemporaneo di anti-coagulanti come l’eparina e i dicumarolici aumenta il rischio di sanguinamenti locali, anche se non ne controindica in termini assoluti l’utilizzo (1). Analogamente, cautela deve essere utilizzata in pazienti che presentano condizioni di predisposizione al priapismo, quali anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia, o malformazioni anatomiche del pene, quali angolazione, fibrosi dei corpi cavernosi o malattia di Peyronie.
Per ovviare, almeno in parte, a questi problemi, più recentemente è stata introdotta in commercio una nuova formulazione di alprostadil in crema, da somministrare per via trans-uretrale 5-30 minuti prima del rapporto attraverso uno specifico dispositivo (1).
Un’altra via per aumentare le concentrazioni intra-cavernose di AMPc è quella di bloccarne la degradazione. Non sono attualmente disponibili inibitori selettivi delle PDE specifiche per l’AMPc. Esistono solo farmaci, quali la papaverina, che agiscono in modo aspecifico su numerose PDE (1). La papaverina, da sola o in combinazione con farmaci α-bloccanti come la fentolamina o con la stessa prostaglandina, determina un’erezione più o meno valida nella maggior parte dei pazienti (1). L’uso della papaverina da sola o mescolata con altri farmaci è stato oggi per lo più abbandonato o relegato alla terapia di casi particolarmente refrattari, perché può provocare una fibrosi dei corpi cavernosi, spesso determina priapismo e non è approvato in Italia (1).

 

BIBLIOGRAFIA

1. Hatzimouratidis K, Salonia A, Adaikan G, et al. Pharmacotherapy for erectile dysfunction: recommendations from the Fourth International Consultation for Sexual Medicine (ICSM 2015). J Sex Med 2016, 13: 465-88.
2. Hatzimouratidis K, Amar E, Eardley I, et al; European Association of Urology. European Association of Urology. Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation. Eur Urol 2010, 57: 804-14.
3. Nehra A, Jackson G, Miner M, et al. The Princeton III Consensus recommendations for the management of erectile dysfunction and cardiovascular disease. Mayo Clin Proc 2012, 87: 766-78.
4. Corona G, Mondaini N, Ungar A, et al. Phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors in erectile dysfunction: the proper drug for the proper patient. J Sex Med 2011, 8: 3418-32.
5. Morelli A, Filippi S, Mancina R, et al. Androgens regulate phosphodiesterase type 5 expression and functional activity in corpora cavernosa. Endocrinology 2004, 145: 2253-63.
6. Corona G, Isidori AM, Buvat J, et al. Testosterone supplementation and sexual function: a meta-analysis study. J Sex Med 2014, 11: 1577-92.
7. Jannini EA, Screponi E, Carosa E, et al. Lack of sexual activity from erectile dysfunction is associated with a reversible reduction in serum testosterone. Int J Androl 1999, 22: 385-92.
8. Carosa E, Benvenga S, Trimarchi F, et al. Sexual inactivity results in reversible reduction of LH bioavailability. Int J Impot Res 2002, 14: 93-9.
9. Carosa E, Martini P, Brandetti F, et al. Type V phosphodiesterase inhibitor treatments for erectile dysfunction increase testosterone levels. Clin Endocrinol (Oxf) 2004, 61: 382-6.
10. Corona G, Mannucci E, Lotti F, et al. Impairment of couple relationship in male patients with sexual dysfunction is associated with overt hypogonadism. J Sex Med 2009, 6: 2591-600.